科学生物钟(科普连载)

孙建邦

祝贺！赞了。

石在

孙建邦 发表于 2023-1-1 19:39
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十九、用好“生物钟”吃药更有效

每个人体内都藏着一个神奇的生物钟（昼夜节律）。它能帮我们控制睡眠-觉醒周期、消化、体温、心率、呼吸、血压、激素分泌等功能。2017年的诺贝尔生理学或医学奖，便颁给了研究“生物钟”的三位科学家。

如果一个人的生活方式与内在生物钟节律长期不匹配，会增加患病风险，如糖尿病、肥胖症，以及抑郁症等一些心理疾病。

生物钟影响药物疗效

科学家们使用时间疗法——即逐步调整一个人的就寝时间和起床时间过程调整药物的投放时间，使其与生理节奏的变化相一致。例如，针对心血管病或高血压等，时间疗法已被证明是有用的，因为一些心血管病，如心脏病发作、心绞痛和中风，在早上发病率更高。新的研究还表明生物钟在癌症中起着关键作用，时间疗法可以提高癌症治疗的效果。

美国俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心人类遗传学和免疫生物学部门生理生物学家约翰•霍根尼斯奇博士团队，开始着手创建一个每日基因节律数据库。

生物钟控制一半基因组，用药找准靶点

研究者创建了一种称为循环排序的算法，以研究生物钟如何控制基因每天的活动变化。研究人员使用该算法研究了超过630名参与者中成千上万个基因的“基因—组织”相互作用。

结果发现，在所有被研究的基因中，有917个表达了有助于代谢和吸收药物的蛋白质，或者其本身就是药物靶点。研究还表明，136种药物靶点基因，至少在以下四种组织之一中有节律地循环：心房、主动脉、冠状动脉和胫动脉。

“不管你是男是女，年轻还是年老，也不管你是什么民族，你体内的生物钟控制着你一半的基因组，包括药物代谢酶、转运蛋白和靶点。”研究人员在《科学转化医学》杂志上详述了他们的研究成果。“总的来说，该研究将成千上万种不同的药物，无论是已获批的还是尚在实验阶段的，与近1000种循环基因联系在一起。我们发现，在人类心血管系统中循环的基因是许多药物的靶点。”

这样一个基因活动的日常昼夜节律数据库，可能有助于医生根据人体生物钟来安排服药时间。不过，在这些发现被用于临床实践前，还需要进行更多的研究。

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第六章  生物钟科研

一、生物钟四节律与社会时

生物节律分为四种

科学研究中将生物节律分为四种

超昼夜的节律。即周期比一天长的节律。例如鸟类的迁徙；季节性的（大概 365.25天长）冬眠；还有与退涨潮相关的半月周期，如在满月、新月出现大潮，而半月时出现小潮（大概 14.25 天），银汉鱼只在涨潮时在岸上产卵；或者太阴日节律的，以28.5为周期（矶沙蚕属）。

近潮汐节律。跟随12.5小时的潮汐节律。一些海岸线的动物有这种节律，例如水生的蟹类动物涨潮时才会活动，而生长在岸上的蟹则会在退潮时觅食。

次昼夜节律。其频率超过日频率，就是说一天出现两次以上（严格来说是整数次，这是与近潮汐节律的区别）。这些短于24小时的节律的例子有蝙蝠的捕食周期、成人90分钟睡眠循环、垂体的间歇性荷尔蒙分泌等。

近昼夜节律。为接近24小时长的节律，如人类睡眠和苏醒、植物的叶运动等。

研究得最彻底的是近昼夜节律，当然有历史的原因——近昼夜节律比周年节律更明显，但更重要的是近昼夜节律对人类来说更有现实意义。以下讲解若无特别说明，都是指近昼夜节律。

生物钟取决于太阳时，而不是社会时

有人认为，格林尼治时间某种程度上可以看作是世界范围内的官方时间，但在实际生活中，人们所遵循的依然是自己国家所在时区所规定的时间——这就像是人们自身有生物钟的同时，依然要依社会时间而作息。事实上，被重新提起的关于世界时与原子时的话题，其背后隐含的却依然是生物时间与外部事件的冲突。多年前，蒂尔·伦内伯格及其同事就对于生物时间和外部（社会）时间之间的冲突所造成的“社会时差”，进行了史上最大规模的研究。他说：“我们的研究结果清楚表明，人体的昼夜节奏钟取决于太阳时，而不是社会时。”

通过比较单一时区国家各地的生活节奏，就可以看到太阳时对人体昼夜节奏钟的影响。伦内·伯格教授研究了德国和印度，结果表明，在同一国家，生活在西边的的人与生活在东边的人相比，睡觉、起床和吃饭时间一般来说都要晚几分钟。

他指出，当你从东向西穿过中欧时区，你会发现晚餐的开饭时间越来越晚，最晚就是西班牙，当地人的晚餐一般从9点半开始。由于葡萄牙采用的是格林尼治标准时间而非中欧时区时间，所以当地人的晚餐从钟表上看是比西班牙人早了一个小时，但根据太阳时，两边的时间是一致的。

这在某种程度上也佐证了提倡保留世界时的科学家们的观点——人类无法与自己所处的地球割断联系，就像无论社会进步到哪一阶段，人们总是习惯于在黑暗中闭上双眼。

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二、人与动植物生物钟周期的误差

生物钟动植物与人差距明显

人类的生物钟同时钟并不同步。日本科学家曾发表研究论文说，他们发现人类生物钟的周期是24小时18分。而其它动物和植物的这种生物钟与时钟差距更明显，一些动物的生物钟周期是23小时至26小时，而植物是从22到28小时。

研究者还用计算机做了一个模拟生物钟进化的实验。实验证明，对竞争最有利的生物钟周期的确是接近24小时，但又不是特别接近。以鸟儿为例，如果它严格按照时钟作息的话，那么当它每天早上醒来觅食时会发现，树上的虫子已经被先飞入林的鸟儿吃得差不多了。

大脑多重时钟令声画不同步，或被减慢

光和声音以不同的速度传播，当某人说话时，视觉输入和声音输入会在不同的时间到达我们的眼睛和耳朵。接着这样的信号在大脑里以不同的速率进行处理。尽管如此，我们能够即时同步的感受这一切的发生。

然而，当67岁的PH在手术后就开始经历声画不同步的生活。PH回忆道：“我对女儿说，你必须处理好那两台电视机，”然后PH意识到他在自己下巴还没移动时就听到了自己的声音。对他的脑部扫描显示，在听力、计时和移动中起重要作用的大脑区域存在两处损伤。

为查明原因，英国伦敦城市大学的埃利奥特?弗里曼和同事进行了一项时间顺序判断测试。PH被展示了一系列人们说话的视频剪辑，并被询问那些画面中声音出现在嘴唇运动之前或之后。为了让他感觉声画同步，研究人员必须在嘴唇运动前200毫秒提前播放声音。

弗里曼表示这暗示着外部世界的相同时间是由大脑的不同部分感知，且发生在不同的时间。大脑中其实存在很多时钟———在这项实验中出现了两个时钟。在PH的例子里，至少一个时钟因这些脑损伤被严重的减慢了。PH的时间差异可能非常大，且发生得非常明显以至于无法忽视。他可能只能感知到其中一个时钟，因为这是唯一一个他有意识感知到的。

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三、生物钟的科学研究

研究生物体的内在时钟

生物学家、植物学家以及其它研究生命的科学家们，正在研究(但还没有完全清楚)调节基本生命过程的许许多多“内在”的钟。科学家们从动物的怀孕周期和谷物的成熟期到飞鸟的定期移栖和鱼群的回游;从心脏搏动的规律和呼吸的节奏到雌性动物受精周期的规律，讨论着“生物时间”，并著书立说。

地质学家也认识到地质上巨大的周期运动，每个周期有成千或成百万年，在他们的学术著作中，常使用“地质时期”这一术语。科学家已能准确地确定各种元素的原子衰变率，譬如碳'的衰变率。因此他们就能可靠地说出含碳14的任何东西和年龄，包括古生物的年龄，例如一块木头，它可能是《圣经》上所说的诺亚方舟; 一具古尸，它可能是一个皇帝，也可能是一个古代的美国农民的木乃伊.

哺乳动物的生物子母钟系统

在哺乳动物中，生物钟广泛分布于机体的各个组织器官中并组成一个具有等级层次结构的生物钟系统。该生物钟系统主要由位于下丘脑视交叉上核(SCN)的母钟和位于SCN以外的其它脑组织和外周组织(肝脏和心脏等)的子钟组成。生物钟接受各种环境的时间信号，调整自身的时相，与外界环境保持同步。母钟主要通过视网膜下丘脑通路接受光周期信号的调控，并发出信息控制全身的节律活动。但对子钟而言，食物信号可能是主要的时间调控信号，主要控制局部的生物节律。研究表明，生物钟的运转主要依赖于一组高度保守的生物钟基因及其编码蛋白组成的相互连锁的转录/转译反馈回路。为此研究将同时通过光照和食物两个最主要的环境授时因子对雄性大鼠进行刺激,然后利用实时定量RT- PCR技术对松果体、肝脏和心脏的生物钟基因表达和输出系统中受SCN母钟控制的褪黑激素分泌关键基因AANAT表达进行测定，分析在各种人为的时差条件下大鼠的整个生物钟构成系统的应对情况。无论禁食还是单独改变喂食时间引起的食物信号刺激都不同程度的影响了松果体、肝脏和心脏的生物钟系统的基因表达时相。

颠倒光照周期生物钟基因和钟控基因产生影响

本研究还发现通过24h暗期或者24h明期的过渡来颠倒光照周期模拟12h的时差条件，对松果体、肝脏和心脏中各生物钟基因和钟控基因AANAT的时相重置过程分别产生了不同影响。首先，松果体生物钟的时相重置模式受这两种不同的光周期颠倒方式影响，体现在其生物钟负组分基因以及钟控基因AANAT的时相重置模式完全相反，而肝脏和心脏生物钟的时相重置模式在这两种情况下表现一致,表明光周期的颠倒方式差异不影响食物信号主导的外周生物钟的时相重置方式。其次，松果体、肝脏和心脏生物钟适应暗期颠倒的速度比明期颠倒更快，这说明通过暗期颠倒有利于生物体更快的适应时差。

再次，在两种不同的光周期颠倒的条件下，正组分基因小猫的时相重置模式在各个组织中均表现-致;负组分基因的时相重置模式在各个组织中各有差异，尤其是在松果体中负组分基因出现了时相恢复前的相位振荡现象和暂时的节律消失现象,表明正组分基因小猫可能是时相重置的主要调控者,而其它负组分基因可能发挥着微调的作用。

动植物生物钟的实验研究

对动植物做的大量实验表明，似乎存在着几种互相联系而又互相区别的生物钟。有些生物钟确定生物某些特定活动的时间，如鸟类开始移栖的时间。另一种生物钟对某些支配着一个时期内的逐渐变化的节律起着调节作用，如鸟的生殖器官季节性的发展和萎缩。最后还必然有种生物钟，能够使鸟儿知道一天之中的确切时间。这样，尽管地球和月亮相对于太阳的位置在不断改变，它们也能在飞行中保持正确的方向。我们用鸟做例子，是因为鸟很能说明以上三种时计的存在，其实所有动植物的体内都至少存在着一种上述的生物钟。

科学家们普遍认为，生物钟看来是一种复杂的生理过程。就某种意义来说，是生物体内化学变化和物理变化的结果。

科学家们利用高倍电子显微对单细胞动物进行研究发现，这些低等生物的某些机能也存在着节律变化。例如，草履虫的生命中枢细胞

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核的大小以24小时为周期发生着变化。中午12点时最小,然后逐渐增大，到了夜间12点时变得最大。到第二天中午12点，体积又变成最小。为了把这种节律的控制中枢分离出来，人们对草履虫做了一系列的复杂实验。人们早就知道，染色体是遗传特征的载体。实际上，染色体就是脱氧核糖核酸分子。而遗传某些生物特性的基因已判定是脱氧核糖核酸分子内部的特殊化合物。

图n23.昼夜变化实验装置

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生物的所有构造和机能都有赖于细胞所制造的蛋白质。虽然蛋白质的种类看来是无限多的，但是每一种细胞只能制造某几种蛋白质。一天之中在不同的时间里，每个细胞制造出不同种类的蛋白质。一个细胞在一天的某一特定时间里制造出哪种蛋白质,这决定于基因中存在的遗传因子。

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脱氧核糖核酸分子的模型

脱氧核糖核酸分子是科学界所知道的最大的分子。已经证明，脱氧核糖核酸是动植物的每个活细胞的组成部分，它起着传递某些遗传特性的作用

在用草履虫所做的精心实验中，人们觉得有必要在一天的不同时间里，把脱氧核糖核酸分子分离出来。分离过程当然会使这种在培养基中大量培养的单细胞动物遭到破坏。实验是通过一个大的离心机把细胞从溶液中分离出来。离心机在白天和夜里的预定时间，自动地把一些细胞甩出。甩出的细胞经过脱水，然后用化学试剂把脱氧核糖核酸从这些细胞中分离出来。实验结果说明，每个细胞的各个时间间隔可能和每个脱氧核糖核酸分子在一天的不同时间里制造不同种类的蛋白质所需要的时间是一样的。由于各种细胞活动与细胞在一天的不同时间里所具有的蛋白质有关，所以细胞的机能也具有一定的节律周期。即使把单细胞机体的细胞核去掉，原生质剩下的部分也还保留着某些节律。这正说明生物钟是所有生物中所有细胞的基本结构的组成部分。但是还有许多事实说明，一.种叫作激素的化学物质也与生物钟的作用有关。人们知道，激素是动物体内的腺体分泌出来的化学物质，它影响着生物体的构造和机能。

把蟑螂头部摘除实验，蟑螂还能活

人们用低等生物蟑螂专门对激素进行了一些引人入胜的研究。蟑螂是一种家喻户晓的夜行昆虫。实验首先是为了证实激素的来源。一些激素是蟑螂头部的腺体制造的。如果把头摘除蟑螂还活了好几个星期。使人感到十分奇怪的是,蟑螂失去了头，也就同时失去了它夜间活动的节律。这可能是失去了视觉而破坏了这种节律。是不是脑子同这种节律有关联呢?要解决这个问题，唯一的办法是把一只蟑螂的头摘除，把另一只蟑螂的脑子移植到它的循环系统上。但这只蝴螂还是没有表现出有节律的活动。

接着又做了一系列实验。把靠近蟑螂脑子附近的各种腺体分别移植到若干个将头摘除的蟒螂身体上。最后有一只蝉螂恢复了夜间活动的节律。这证明是一种特殊的激素控制着幛螂的夜行节律。复杂一些的动物会不会也是这样呢?

人体生物钟的本质与机制

人体内某些短周期节律的本质和机制，一般可以通过观察、测量、测试、分析等手段来认识，例如，我们可以通过观察，直接了解心脏跳动、脉相变化的昼夜节律;用仪器测量血压、体温等变化情况;用化学方法分析血液、尿液成份、各类激素分泌等生化指标的变化规律;用物理方法测量经络电、脑电、心电等物理指标的运行规律等等。也就是说，对于人体内的某些短周期节律，其本质和机制是容易被人们所认识的。现代科学已证实，人体是错综复杂的化学变化和一些互相关联又互相依赖的物理系统的集合体。人体中所有生物化学过程、(生物物理过程以及生理过程都表现出具有节律性的变化。正因为如此，人的很多机能表现出了具有时间的节律性。

生物钟的位置的研究

几乎所有科学家都相信，我们人体确有一只主宰生理活动和生命始终的“钟”。然而，鉴于此钟的深藏不露，促使许多人对之反复探索，并提出了种种解释。

澳大利亚的科学家认为，胸腺是生物钟的所在地。因为胸腺的状况如何，决定着我们的衰老速度。

有人则说，生物钟躲藏在我们的膝盖后面。还有的声称，哺乳动物的皮肤里才是生物钟的住处：人是哺乳动物，自然也是这样。更有一种说法，认为生物钟存在于每个细胞里。

问题是，人有100多种生物节律，它们是否源于一处呢?它们究竟是受一“钟”独控还是被多“钟”所制，还是由“母钟”与“子钟”联合控制呢?这些，都属未解之谜。

传统的观点认为，生物钟应该存在于大脑中，但对于具体位置的说法却又各不相同。有人认为，生物钟的确切位置在下丘脑前端，视交叉上核内，该核通过视网膜感受外界的光与暗，使之和体内的时钟保持同一节奏。也有人认为，生物钟现象与体内的褪黑素有密切的关系，由于褪黑素是由松果腺所分泌，因此生物钟也应该位于松果体上。

后来的生物钟研究发现，生物体确实存在日常意义的昼夜“时钟”，并可以告诉生物体的每日钟点。它们的昼夜周期的误差常常可以精确到数分钟。研究发现具有昼夜生物钟性质的组织按照调控机能等级可以分为：中央生物钟和外周生物钟。从生物钟模型研究得知，昼夜生物钟是细胞自主的，也就是说，某些细胞就具有生物钟的特性。虽然昼夜生物钟受外界环境（比如光照温度等条件）的调控，复杂生物的中央昼夜生物钟往往并不存在于光感受器上。比如，哺乳动物的中央昼夜生物钟存在于下丘脑的视交叉上核。

人体生物钟的解剖部位

人体内的某些生物钟表现，是受其人体内时间结构控制的结果。一些科学家的研究已证实，人体生物钟的解剖部位在丘脑下部，受大脑皮质控制，通过许多神经和内分泌效应器系统作用于人体各器官。生物钟的运行有些是在组织器官本身内，但大多数受丘脑下部统一管理。美国哈佛大学的一位科学家，发现了隐藏在丘脑下部的一团细胞向脑细胞输送时间信息。这种信息是由化学物质传输的。这些认识也

由另一种途径得以证实。比如，人的某些神经受损时，机体的节律规律不会受到影响，但丘脑下部受损伤后，就会引起机体的严重失调与紊乱，即表现出生物钟失控。

一些学者用微电极探测人的丘脑下部，发现了人的好感和厌恶中枢。为此，人们设想，控制人的情绪的生物钟可能就由这两种中枢来协调实现。

图n24.生物钟在人丘脑下部

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人体生物钟的形成机理三论

人体内为什么存在着生物钟?它的本质和机制是什么?它受什么基因所制约?这些问题由于受科学技术水平的限制，人类认识自身的程度还是有限的，因而目前还不能作出完善、全面的回答。然而，许多生物科学家通过不同的途径对生物节律的本质作了广泛、深人的研究。在现阶段认识水平的基础上，对生物钟本质的解释，有三种不同的学派：

第一种学派认为，生物在亿万年的进化过程中不断地受众多物理信号的作用，经过自然选择，与自然节律合拍、相宜的生物节律保存下来并得以发展，而不合拍和相斥的节律在进化过程中被淘汰掉。因此，相对某一大的时代，生物节律是先天具有的，因而具有遗传性。这种认识也称为所谓的“内源论”。

第二种学派认为，生物节律现象取决外界，即宇宙信号作用之反映。也就是由于受光的周期作用、温度和大气的波动、天体的活动变化、地球的反复运转、地磁场和静电场的节律等对生物体的刺激和影响，因而生物体的机能表现出具有时间的节律性。所以，生物节律是外界因素作用的结果。这种认识也称作“外源论”。

第三种学派认为，生物节律是生物体内本身所具有的机体属性，但只有在外界因素的影响和作用下，才会表现出来。随着外界环境的变化，生物节律也在变，或者说，通过改变外界环境，生物体内的节律也会改变。这种认识也称为“综合论”。这三种认识都能找出各自的实验证据，因此，很难对其一一种下定论。我们提出这样的看法:有的生物节律是外因作用的结果;有的则来源于生物体内部;有的生物节律可以调整改变;有的生物节律是不能人为控制的。总之，很多具体的问题和答案需要科学家们去研究解决，许多大自然的奥秘，还需要科学家们去探索揭示。

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四、大脑视上核时间细胞和重启键

“视上核”是生物钟“司令部”

“生物钟”是指人和许多动物生命活动的内在节律。但机体内调控生物钟的“司令部”在哪里呢？日本的一项研究显示，一种特殊神经细胞发挥了号令生物钟的核心作用。此前研究人员已知生物钟由大脑中一个名为“视上核”的区域来调节。但视上核内有多种神经细胞，到底哪种细胞发挥核心调节作用，科研人员一直不甚明了。

日本筑波大学科研人员柳泽正史等人在2013年的一期美国科学杂志《神经元》上报告说，在视上核内有一种细胞会生成名为神经介素Ｓ的物质，它被称为MSN神经细胞。动物实验显示，如果将实验鼠体内MSN细胞的生物钟节律推迟，则实验鼠大脑视上核区域的节律和整个身体活动的节律都会推迟。假如设法阻碍MSN细胞与其他细胞间的信息传递，则实验鼠的视上核和身体活动的节律会全部消失。

研究小组因此认为，MSN细胞是控制其他细胞生物钟频率的主时钟，相当于生物钟的“司令部”。今后，研究人员准备进一步探索MSN细胞是如何发号施令的。如果能弄清它以什么样的机制管理整个身体的生物钟，将有助诊断和治疗睡眠障碍等病。

大脑时间细胞

即使不戴手表，大脑也能估算时间。美国波士顿大学一项研究发现，大脑内负责定位导航的细胞同时还扮演着“大脑时钟”的角色，能帮我们把时间和空间联系起来。 　　

研究人员观察老鼠在跑步机上的运动，并研究其大脑网格细胞在掌控时间上所起的作用。他们把老鼠放在跑步机上运动一段时间，然后给它们食物奖励。几次之后，研究人员发现，老鼠的大脑会规律性地每隔一秒活跃一下，直到一次运动结束。研究者认为，老鼠就是以这种形式计算在跑步机上停留的时间。 　　

研究分析称，这些“时间细胞”的作用如同是一个秒表，每次这个“秒表”起动时，可以看到相同的神经运动模式。而且，只有在特定环境下需要计算时间时，大脑的“时间细胞”才会活跃起来。 　　

研究负责人该大学神经学家霍华德.艾肯鲍姆说：“大脑网格细胞比其他细胞对时间的灵敏度更高，老鼠在跑步机上奔跑时，大脑的很多网格细胞会呈现多重节奏的活跃，这表明，这种细胞可整合距离和时间信息，从而形成对各种经历的记忆。”

研究人员分析称，这一发现为我们研究大脑如何形成记忆提供了线索。人的网格细胞和人的生理节律各行其道，人的生理节律大约以24小时为一个周期，我们对每天生活的记忆是以空间和时间的形式排列起来的，海马体就是指挥官。所以人们会记得早上几点起床、淋浴、穿衣，然后吃早饭、上班。这也能解释为什么人们擅长估算去某地需要的时间，以及音乐家为何会准确打节拍。

发现生物钟“重启键”

一换季就失眠、加班加得昼夜颠倒、坐长途飞机旅行时差倒不过来……人体生物钟就是这么难对付。不过，美国范德比尔特大学的科学家们找到了应对办法，他们发现了人体生物钟的“重启键”！科学家们在发表于《自然•神经学》2015年月刊上的文章中写到：这个“重启键”位于大脑的视交叉上核上，位置大约在眼睛上方，大约只有一粒米粒那么大。只要用激光照射，就可以改变生物钟。老鼠实验显示，科学家们可以利用激光成功改变老鼠的作息习惯，让本来在白天呼呼大睡的它们变得活跃。

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五、人体"生物钟"一天慢18分钟

"生物钟"一天有24小时

2017年的诺贝尔生理学或医学奖，授予了3位美国科学家，以表彰他们发现“生物体昼夜节律的分子机制”。他们研究发现，当人的生物钟与地球旋转保持同步时，最为健康。

　　生物钟好比我们身体内的一种无形的“时钟”，实际上是生物体生命活动的内在节律性，它是由生物体内的时间结构序所决定。

生物钟控制着我们的昼夜作息，控制着我们的生理状态适应个环境。生物钟预期并调控我们的生理以适应日常中"一天有24小时

的不同阶段。

　　合理的生物钟有助于调节睡眠模式、饮食行为、激素释放、血压和体温。所谓生物钟，通俗的讲就是让我们在正确的时间做正确的事情，这些也与我们的幸福和健康息息相关。

　　发现生物钟基因的奥秘

　　在我们生理机制的众多复杂过程都有生物钟的影响。

　　1971年，美国加州理工学院的教授西摩•本和他的学生罗纳尔德•科诺普卡以果蝇为模型，研究可以控制果蝇昼夜节律的基因。他们证实了一个未知基因的变异可以破坏果蝇的生物钟。后来，纽约洛克菲勒大学的迈克尔•杨教授成功分离出这个“周期”（Period）基因，简称Per基因。

用果蝇研究人24小时生物节律

1984年，波士顿的布兰迪斯大学的杰弗里•霍尔和迈克尔•罗塞布什与纽约洛克菲勒大学的迈克尔•杨教授合作研究果蝇来解释生物钟是如何运作的。后来成功分离出这个“周期”基因，PER蛋白浓度在24小时周期中波动，和昼夜节律同步。

　　发现Per基因是人们认识生物钟的一个良好开端，但是只靠这个基因还是无法解释为何人体具有24小时节律以及在白昼和黑夜有不同的行为的机理。

　　后来，迈克尔•杨的又一项研究揭开了其中的奥秘，他发现了又一个生物节律基因，称为DBT基因，DBT蛋白又可延迟Per蛋白的积累，因此，让Per蛋白增加和减少的周期固定在24小时左右。

　　1994年，在美国芝加哥北郊西北大学工作的日裔科学家约瑟夫用老鼠实验，发现了哺乳动物的生物时钟基因——Clock基因，才比

较完整地解释了人和动物的生物钟。

　　哺乳动物的生物时钟是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白这4种基因和蛋白共同作用，形成了人24小时生物节律。如果这些基因突变后，会致使我们的生活规律变得混乱不堪，甚至让其昼夜节律完全消失，成为一个“熬夜狂魔”。

人体生物钟每天比时钟慢18分钟

据2010年7月26日 现代快报 日本科学家有一个新的发现：人类生物钟的周期是24小时18分钟，也就是说，人类生物钟每天比时钟慢18分钟。

既然人体生物钟每天会晚18分钟，那为什么生物钟与时钟这种不同步现象不会累计起来最终打乱人们的生活规律，从而让人醒来得一天比一天晚呢？研究者说，光线会通过影响体内激素水平和体温等多种因素来不断重新设定生物钟。

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六、延长端粒长度 拨慢“生命时钟”

生物钟老化机制的几个方面

生物钟老化是不可避免的，具体表现为：

生物节律振幅减小。各种组织器官功能减退，例如，神经组织萎缩导致神经传导速度减慢，消化吸收功能减弱，肝脏解毒功能减退；心肌萎缩，心功能减退，如老年人醛固酮、睾酮、黄体生成素昼夜节律振幅明显减小或消失。生物钟处于高潮期，还可抵消这些功能减退，但处于低潮或临界期，则有病变及死亡的危险。

生物节律稳态遭到严重损害。夜班工人体温、血压夜高于昼，睡眠昼夜颠倒，日积月累，使生物节律一定程度损害。

同步因子(生活习惯、光照周期定时进餐)作用的减弱。由于退休，长期生活习惯因改变而不适应，户外接受日光时间减少，干扰了情绪节律，机体衰老与同步因子削弱是有关的。

人与自然界是统一的整体。人们只有顺从它的变化及时地作出适应的调节，才能保持健康。天地四时气候变化规律有着春温、夏热、秋凉、冬寒以及春生、夏长、秋收、冬藏的天地大经。贤人长寿秘诀是按照天地、日月、星辰的自然运行规律，适应阴阳升降变化，“春夏 养阳，秋冬养阴”的养生方法，使之长寿健康。历代长寿老人均具有起居，饮食规律的生活。尽管现实生活中常常有些事不尽人意，但长寿者由于保持乐观情绪，正确对待和处理矛盾，使生活节律中同步因子不断维持动态平衡，这对延缓衰老有着不可估量的回春作用。

延缓衰老也许不再遥不可及

很多人都玩过“你的真实年龄是多少”的小测试。我们总希望游戏算出的“真实年龄”比我们的生物学年龄小。也许在不远的将来，不用装嫩，也不需整容，“延缓衰老”的梦想就在眼前。

2011年，杭州师范大学衰老研究所所长刘俊平教授作为首席科学家申报的“端粒相关蛋白对人类重大疾病作用机制的研究”获得了国家重大科学研究计划2012年立项项目的赞助。

“目前，我们的研究成果是端粒的缩短和衰老及衰老性疾病的发生有关系，有没有具体办法控制、预防、治疗一些衰老性疾病的产生，是我们下一步要研究的。”刘教授说。

端粒长度是寿命“生物钟”的指针

“端粒”听起来很深奥。简单地说，我们每个人都由数以兆记的微小细胞组成，标准的细胞就好像一个桃子，切开一个桃子就看到了桃核——“细胞核”，细胞核里有像粗面条一样的染色体，这“端粒”就是染色体粗面条的“末端颗粒”，就像一顶帽子保护着染色体。这端粒和端粒蛋白(如端粒酶)是人体细胞内很重要的结构。2009年医学、生理学诺贝尔奖就授予发现端粒酶的三位美国科学家。

刘教授介绍，端粒的长短和人的衰老相关，人的年龄越大，端粒就越短。美国、西班牙等国成立一些大公司，根据测量人的端粒长短，从而推算一个人的寿命。“很多研究表明现在人的平均寿命是80多

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岁，其实理论上人的寿命不只80多岁，主要是一些衰老性疾病在影响我们的寿命。肿瘤、肺纤维化、骨髓障碍等衰老性疾病的发生，都和端粒的缩短有关。”刘教授说。

端粒长度是衡量染色体完整的重要指标，由端粒DNA决定。端粒犹如一个分子钟记录着生命的进程，指示着生命的终点。从某种意义上说，这端粒的长度，就是我们寿命“生物钟”的指针。

图n25.人体寿命“时钟”端粒和染色体

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细胞分裂和端粒长短 读细胞年龄的“钟”

神秘的端粒，涉及细胞寿命与死亡，端粒变短细胞就老化；端粒酶活性高，端粒长度得到保持，细胞老化就会延缓。端粒是染色体末端具有保护性的DNA序列，能保护染色体退化。每一次细胞分离端粒就会缩短，意味着这些细胞更可能衰老，端粒越长细胞老化所需要的时间就越长，寿命自然越长。研究认为，卸掉压力、戒烟、吃富含欧米伽3脂肪酸的食物如深海鱼等，可增加端粒长度，但百岁老人的端粒长多是基因所致。

老年学专家莱纳得·海弗里克认为人有绝对报废日期。1961年他向世人展示人类皮肤细胞在实验室条件连续分离50次后开始衰老，不能再分裂。表明任何细胞只能进行有限次分裂，上限次数被命名为海弗里克上限。此后成功记录了多种生物的细胞海弗里克上限，包括长寿的海龟（200岁）和其他相对短命的实验白鼠（3岁）。海龟的细胞在衰老之前分裂大约110次，而白鼠的细胞只分裂15次。海弗里克“上限”更宜称为海弗里克“钟”，能读出细胞的年龄，但不能导致细胞死亡。

寻找拨慢“生命时钟”的方法

端粒酶是控制端粒长度的关键。科学发现，端粒酶除了在卵巢、睾丸及干细胞中活跃，在体细胞中几乎销声匿迹，端粒随着体细胞不断分裂而缩短，导致人类组织和细胞衰老直至死亡；相反，在可怕的癌变区域，肿瘤细胞中都有端粒酶活性，这促使了癌细胞不断分裂。如果能够找到并控制包括端粒酶在内的端粒相关蛋白，就有可能为预防、诊断和治疗衰老和衰老性疾病提供关键信息和试剂，也就可以找到拨慢“生命时钟”的方法。

科学家们下一步就要研究控制端粒长度的一些方法，能应用在皮肤或者衰老器官上。比如长皱纹长斑，都是皮肤细胞老化的表现，希望能制作一些霜剂、膏剂，阻止皮肤细胞老化，延长人的青春。