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十一、时间生物学追梦人 时间生物学 时间生物学是一门科学，它的任务是研究生物体内与时间有关的周期性现象，或曰这些现象的时间机制。 时间生物学即生物钟学，广为人知的生理时钟。是一门科学，它的任务是研究生物体内与时间有关的周期性现象，或曰这些现象的时间机制。生物节律是凭经验总结得出的，但有其生理学和分子生物学基础。生物钟学与所谓的生理节律无关。 时间生物学认为，生物体乃至植物体的生命随昼夜交替、四时更迭的周期性运动，揭示出生理活动的周期性节律。古代医学视天地为大宇宙，人体为小宇宙，谓大小宇宙息息相通。健康人体的活动大多呈现24小时昼夜的生理节律，这与地球有规律自转所形成的24小时周期是相适应的，表明生理节律受外环境周期性变化(光照的强弱和 ' e; H' q# {, ?
- a: p- t. S6 M N3 y气温的高低)的影响而同步。诸如人体的体温、脉搏、血压、氧耗量、激素的分泌水平，均存在昼夜节律变化。生物近似时钟的结构，被称之为“生物钟”。周期节奏近似昼夜24±4小时称“日钟”， 近似29.53±5天称为“月钟”，近似周年12±2月称为“年钟”。时间生物学研究揭示了植物、动物乃至人的生命活动具有一个“持久的”、“自己上发条”和“自己调节”的生物钟。 图n27.时间生物学研究生物钟的起点和终点 ! ] r2 n" |* P8 `4 X: P! o
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施密特对睡眠——觉醒周期的探讨 不仅要针对睡眠进行研究，还需要针对睡眠一觉醒周期展开探讨。2005 年，施密特回到列日大学的佩尼厄实验室，攻读博士学位。“她是一位很谨慎谦虚的学生，同时也非常认真和聪明，”目前已转入布鲁塞尔自由大学的佩尼厄教授说。 利用功能磁共振成像，施密特比对了极端生物钟差异个体，比如夜猫子和习惯早起的人，解释了为何有些人在清晨思维最为敏捷，而另外一些人则在傍晚的时候变得最有效率。 他们发现一般来说，夜猫子在他们发生脑疲劳之前，其清醒的时间会比早起者长。在清醒10个小时之后，与夜猫子相比，早起者的与注意力有关系的脑部区域的活动性会有所下降。早起者还更容易感到困乏，并容易使作业操作变得更慢。这些脑区域包括生物主时钟的所在地。该区域的活动会降低实验自愿者清醒的时间（即“睡眠压力”增加了），提示早起者和夜猫子之间的行为差异至少有一部份与控制睡眠压力和生理节奏有关的脑区域间的相互作用的结果有关。 这也就是说，我们的思维敏捷程度及思想集中的能力，受到了我们已经醒了多久以及当时在一天中所处的时间的双重影响，因为我们的生物钟节奏是根据日-夜周期运作的。 2009年，施密特进入卡约琴实验室，完成博士后研究工作，“我给了她很大的自由度，因为我信任她，她也做的很好，”卡约琴说。施密特的研究项目变成了个体在一天的不同时段被剥夺睡眠后，一个称为PERIOD3的基因的调控作用。 四年后，施密特绕了一个大圈，又回到了比利时，成为了列日大学卡约琴研究中心的副研究员。目前她正在与她的博士后们探讨睡眠调控随着年龄增长的变化。她的祖父已经过世，“他总是说‘来看看，试试这个吧’，现在我在这里，也许他会很高兴。” 除了PERIOD3基因之外，还有一项研究发现，一个保守基因translin，作为睡眠的一个调节因子，可响应代谢变化。 虽然许多基因已被确定为睡眠或代谢状态的遗传调控因子，但是这一研究表明，越来越多的证据证明translin的功能是作为这些过程的一个独特的整合因子。而且研究也发现睡眠的一般调节，并不需要这个基因。此外我们现在知道，存储在突变果蝇中的能量是正常的，饥饿诱导的睡眠抑制表型，并不是由于增加了的营养储存。想睡个好觉？可能由基因决定。 时间生物学的历史 在18世纪天文学家让·雅克·德奥尔图，斯·德梅兰冯就描述了含羞草的日间叶运动。通过实验得知，即使在黑暗中叶子也会呈现这种节律。类似的报道也见于林奈和达尔文。但直到20世纪人们才开始对该现象作科学研究。在该领域的先驱有：威廉·普费弗，卡尔冯·费舍尔，于尔根·阿斯霍夫和科林·皮滕德里等。 对生物节律的一个重要的发现是，很多自然节律在持续的同等强度的实验室条件下也能产生，就是说生物节律并不依赖于外部环境诸如每日光照和温度的节律变化。内部时钟的同步是通过时间变化的媒介完成的，如光和温度。 单细胞生物钟 从20世纪40年代就已经知道，单细胞生物也有自己的生物钟。所以从中可得知，生物钟的运行并不一定需要一个网络作为硬件。藻类如眼虫属或衣滴虫有趋光性昼夜节律。草履虫有昼夜生理过程。海生的腰鞭毛虫，如多边膝沟藻，也有自己的昼夜节律。它在日出前一个小时就会浮到水面，形成厚厚的一片，进行光合作用。在有利条件下它们会形成红潮。在日落之前它们则会重新潜到海中。晚间它们借助荧光素酶发出生物光，人们推测这是可以驱赶天敌挠足亚纲的。这些节律也可以在实验室里通过施加持续的影响而发生。 同时原核生物（细菌和蓝藻）也有昼夜节律。 图 单细胞草履虫结构 时间生物学植物 直至今天在植物中仍没找到生物钟的中央控制部分或是起搏点。现在只能推测，光合作用以及与之联系的运动时由遍布植物体的多个时钟共同控制的。 例如光合作用器官的新陈代谢，在实验中可以观察到是由于光照对基因表达产生影响引起的。每天在叶绿体的类囊体膜上的光收集器（Lhc）都会进行光合作用。光会影响细胞核基因的转录和翻译。西红柿到目前为止已发现19个Lhc-基因。 目前在Lhc-基因的运作机制和其启动子方面进行着很多的研究。 时间生物学动物 在动物中起搏点位于中枢神经系统。 对于昆虫如果蝇存在脑部的腹侧的侧边小神经元中，这些神经元表达色素扩散因子不在光叶中。 对于软体动物在视网膜的基底部。 对于脊椎动物在视交叉上核和松果体中。松果体分泌褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）。 鱼，两栖类动物，爬行类动物和很多鸟类动物中松果体是对光敏感的，除此之外它还控制了除褪黑激素昼夜产生节律外的其他节律，如体温和进食。从中可得知，松果体比视交叉上核更早掌管着生物节律。 哺乳类动物中松果体和视交叉上核共同控制了节律，但还有很多其他证据表明，还有其他起搏点的存在，如视网膜。但这些时钟是如何运作的，还是一个未知数。 生物钟学对人类越来越重要。 第一，我们的生活模式越来越偏离生物钟。轮班制越来越多。第二，我们越来越少去晒太阳。特别在冬天，我们在室内过上大部分的时间，光强度鲜有高于500流明。在户外即使是阴天最少有8000流明，而太阳光则有100000流明。因此就生物钟系统来说我们大多生活在黑暗中。我们的昼夜节律其实每天都需要一次新的“校正”，但现在却遇上了很大的困难。后果可能是失眠和饮食失调，精力不足直到深度抑郁症。在北欧（如挪威），在冬天光效率甚至直逼0。在当地，为治疗冬天抑郁症人们采取了光疗法。第三，我们越来越频繁的跨时区旅游（即从东向西，或从西向东），这是对我们昼夜节律一个重大挑战。 时间利用的习惯分成两类。一类晚睡晚起，睡眠时间长——“猫头鹰型”，而“云雀型”则是早睡早起。这个差别是基因素因引起的，所以要改过来是很难的。这也意味着，我们大部分人是逆节律生活的。 青春期年轻人几乎全是猫头鹰型，因此推迟上课时间一个小时，特别是在冬天，无论对授课效果还是健康都是大有好处的。除了这两种类型外，还有睡眠时间长短之分。这些类型可以相互组合。还有一种类型的人，他们对睡眠和日光同步束手无策。 生物钟学与我们的年龄有关。婴儿时期次昼夜系统（短的活动时间）和长的睡眠交替，直到昼夜系统发展到能够掌管生物钟为止。但随着年龄的增长它也会渐渐失效。这也是老年人睡眠和活动障碍的原因。 时间生物学实验 如上所述，动物和植物的周期性现象很早就为人所知。1759年就有人制作了第一张豆类植物叶运动的近昼夜节律图表。首先植物的叶子会与杠杆的一端相连，杠杆的另一端放置在一个滚轮之上。若叶子下垂，杠杆会在滚轮上留下一条向上的线，相反当叶子向上提起的时候，就会得到一条向下的曲线。实验为期数天。前三天每天光照12小时，第四天起停止光照，如果这种光是叶运动的原因的话，人们应该会得到这样的结果，就是叶子在没有光照的后几天会一直下垂。但事实并非如此。因此光照并不是叶运动的原因。
图n28..植物叶片的生理活动示意图 20世纪80年代有实验，去观察究竟外在因素会不会产生作用。太空实验室1号将真菌脉孢菌带到太空，去看看离地后生物节律的变化。实验结果却与在卡纳维拉尔角对照组所得的结果相同。从此时起，人们在近昼夜节律，次昼夜（超日）节律和超昼夜（亚日）节律是内因产生的这一点上，达成了共识。 20世纪最重要的研究手段是基因的突变筛选。1970年克那普卡首次在黑腹果蝇上应用了这一技术。这种果蝇的成虫破蛹行为有着明显的近昼夜节律，接近24小时。就是说蝇破蛹的时刻不是随机的，而是在一天的特定时刻。若一天已经过了这一时刻，那么成虫不会在当天，而时下一天出蛹。这种节律代代相传。克那普卡找到了三种特变品种并不断培育其后代：第一种珀肖特，并不遵循这种24小时节律，而是19小时，其后代也如是。第二种珀肖特，其周期为29小时。第三种珀肖特，没有节律。所有这些特变品种在基因的同一区段上出现了缺陷。90年代末在不同的哺乳类动物里科学家找到了这些“时钟基因”。 20世纪90年代开始，生物钟学开始了跨学科协作。该领域的研究不单止着眼于某种方法或是某种现象，而是去寻找其内在的联系。微生物学，生理学，生态学，心理学和数学为时间生物学提供了重要的支持。而时间生物学的研究对象包括植物和动物，还有人。 时间生物学对畜牧业，社会学和医学有重要的意义，如轮班制，药理学，精神病学都离不开时间生物学。行为生理学研究生物钟的大脑机制，提供了生理学基础。 | 
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发表于 2023-1-10 16:56
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